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De la génétique à la génomique

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Des dizaines de milliards de cellules constituent l’organisme du chien. Chacune contient la même information génétique (ou génome) au sein de son noyau. Cette information génétique a deux rôles : déclencher la synthèse de protéines spécifiques par les cellules (protéines tissulaires, enzymes, hormones, pigments cutanés, etc.), et transmettre les caractéristiques héréditaires de l’organisme à sa descendance lors de la reproduction.

Notions de génétique canine

Qu’il s’agisse d’une cellule de peau ou d’une cellule de cœur, le programme génétique présent dans chaque noyau cellulaire d’un organisme est le même. Chaque cellule traduit cependant une toute petite partie du programme génétique total.

Les gènes : artisans du vivant

La structure du noyau de la cellule se décompose en longs filaments qui forment les chromosomes. Le nombre de chromosomes présents dans les noyaux des cellules est toujours le même pour une espèce donnée. Le chien possède 78 chromosomes (contre 46 chez l’homme mais les chromosomes du chien sont plus courts que ceux de l’homme). Les chromosomes vont par paire : il est donc plus juste de dire que le chien possède 38 paires de chromosomes plus une paire de chromosomes sexuels (XY chez le mâle, XX chez la femelle). Les chromosomes sont les porteurs des caractéristiques héréditaires : en effet, pour chaque paire de chromosomes, un élément provient du père, l’autre de la mère.

Chaque chromosome est formé par une molécule d’Acide Désoxyribonucléique ou ADN enroulée pour former une sorte de pelote. Lorsque l’on “détricote” une molécule d’ADN, on met en évidence sa structure très spécifique en double hélice. Une seule molécule d’ADN contient une quantité d’information suffisante pour remplir une encyclopédie de plusieurs milliers de pages et l’ensemble des molécules d’ADN contenues dans les chromosomes d’une cellule représente une longueur voisine d’un mètre !

Le chromosome peut être comparé à un bâtonnet creux qui est divisé en milliers de segments. Chaque segment particulier est appelé locus et est occupé par un gène particulier.

Un gène contient toute l’information (ou code) génétique permettant à une cellule de synthétiser une protéine spécifique. Il existe environ 20 000 gènes différents chez le chien (25 000 chez l’homme).

Les gènes : mémoire du vivant

Comme tous les chromosomes sont assemblés par paire (l’un provenant de la mère, l’autre du père), le gène issu de la mère se trouve en face du gène correspondant issu du père. Il existe généralement un certain nombre de formes distinctes d’un même gène qui codent donc pour des versions relativement différentes d’une même protéine. Ces versions distinctes d’un même gène sont appelées des allèles.

Ce sont les variations de combinaison des allèles qui produisent l’hétérogénéité que l’on connaît dans cette espèce et qui différencient les races canines. Le caractère qui ne s’exprime pas est dit récessif. Le caractère récessif ne peut donc s’exprimer que s’il est présent sur les deux gènes d’une même paire, donc dans le cas d’un chien homozygote. Lorsqu’un chien est hétérozygote pour un gène, un des gènes est généralement dominant sur l’autre. Seules les caractéristiques du gène dominant du locus correspondant seront alors visibles. En génétique, les caractères sont en général représentés par une lettre. Le caractère dominant s’écrit en lettre capitale et le caractère récessif en lettre minuscule.

La génétique de la robe du chien

La génétique n’est pas toujours facile et, si certains éleveurs qui la travaillent depuis longtemps, la connaissent et sont capables de parfaitement interpréter ce qu’ils observent et même de prévoir scientifiquement des plans d’accouplement, d’autres s’y sentent très mal à l’aise.

Pigments et action des locus

Des pigments, les mélanines sont presque exclusivement responsables de la coloration du poil, de la peau et de l’iris chez les mammifères. Ces mélanines existent, sous deux formes : l’eumélanine ou pigment sombre, noire ou brune (marron) et la phaeomélanine ou pigment clair, rouge à jaune. Le cortex du poil est translucide, aussi en l’absence de ces pigments, l’air à l’intérieur le rend blanc (même phénomène pour la neige, où l’air est enfermé entre des cristaux de glace). Un certain nombre d’allèles à des locus différents sont susceptibles d’intervenir sur :

  • la synthèse de l’eumélanine sur tout ou partie du corps ou des poils,
  • la déviation de cette synthèse vers celle de la phaeomélanine, sur tout ou partie du corps ou des poils,
  • l’inhibition de la mélanogenèse sur tout ou partie du corps

Les locus concernés peuvent se regrouper en :

  • locus déterminant la couleur de base de la robe,
  • locus affectant l’intensité de la pigmentation,
  • locus de panachure

Locus déterminant la couleur de base

La couleur de base de la robe du chien est déterminée par l’action de gène occupant trois locus différents : B (“black”), A (“agouti”), et E (“extension”). La variété des allèles présents est à l’origine de l’hétérogénéité des couleurs que l’on observe dans l’espèce canine.

Locus B (“Black”)

Il ne fait l’objet d’aucune discussion. Il comprend deux allèles :

  • B+ : l’eumélanine est noire,
  • b : l’eumélanine apparaît marron (ou brune)

La nuance du marron est susceptible de varier sous l’influence de gènes modificateurs ou en raison d’interactions avec d’autres gènes de coloration mais sa récessivité par rapport au noir est certaine.

Locus A (“Agouti”)

Les différents allèles mutant au locus A ont pour effet de modifier l’extension de l’eumélanine et de la phaeomelanine, à la fois sur le poil et sur l’ensemble du pelage.

Le nombre et la nature des allèles présents au locus A ne fait pas l’unanimité. Cependant il est possible de présenter un locus A fort “probable”, proposant des allèles utilisables sans grand risque pour interpréter la plupart des situations.

As (s pour “self ” est qualifié de “noir dominant”). Dans l’immense majorité des cas, c’est lui qui est responsable du noir uniforme.

A+ est couramment appelé “gris loup” et régit les robes traditionnellement dénommées ainsi chez certains chiens nordiques (Elkhound, Spitz-Loup, etc.). A+ est censé correspondre à la robe sauvage de l’espèce canine, c’est-à-dire celle du loup.

ay (y pour “yellow”) est responsable de la robe fauve charbonné. Demeurant proche de la robe sauvage, elle est largement répandue et est devenue très polymorphe en fonction de l’abondance des charbonnures : elle passe en effet d’un fauve très légèrement charbonné à un fauve très fortement charbonné selon que les polygènes de charbonnures se sont raréfiés ou, au contraire, accumulés sous l’effet de la sélection.

asa (sa pour “saddle”) régit la robe fauve à manteau, celui-ci se réduisant parfois à une petite selle ou, au contraire, devenant envahissant au point de s’approcher du noir marqué de fauve.

at induit le patron “noir marqué de fauve”, bien caractérisé.

Locus “E” (extension)

Le locus E contrôle également la répartition relative de l’eumélanine et de la phaeomélanine, mais beaucoup plus, semble-t-il sur le pelage dans son ensemble que sur le poil. L’allèle sauvage E+ ne se manifeste pas et laisse donc s’extérioriser les gènes en A. Trois autres allèles existent à ce locus : Em, ebr, e.

Em tend à concentrer l’eumélanine sur la face mais la laisse tout de même éparse sur la ligne du dessus et la queue voir le poitrail : l’ensemble réalise le “fauve masqué”.

ebr modifie la répartition des charbonnures en les ordonnant sous la forme de bringeures.

e efface totalement l’eumélanine du pelage, l’animal apparaissant fauve uniforme. E est épistatique sur tous les allèles en A.

Locus affectant l’intensité de la pigmentation

Locus C (“Coloration”)

La série “coloration” est quelquefois appelée série “albino”. Trois allèles au moins existent à ce locus : C+, cch, c.

C+, dit “gène de coloration”, ne s’exprime pas et laisse agir les gènes aux autres locus.

C, comme dans les autres espèces, est censé induire l’albinisme total (avec yeux “rouges”). Il est exceptionnel chez le chien (il a été toutefois décrit chez le Pékinois). L’existence d’un gène de pseudo-albinisme cb, a été également avancée : les animaux sont extrêmement pâles, quasiment blancs, avec les extrémités dépigmentées et les yeux “bleus”. Ce phénotype, rare, a été observé chez le doberman. L’existence de cet allèle cb, dominant sur c, pourrait bien être réelle.

cch a pour effet de diluer le pigment fauve et de le transformer en sable. Le gène cch à l’état homozygote aboutit à une dilution extrême du pigment clair.

Locus D (“Dilution”)

La série D agit également sur l’intensité de la pigmentation, par un mécanisme différent de C : cette fois, il n’y a pas de réduction du nombre de granules pigmentaires mais, dans les cas typiques, une agglomération de ces granules en paquets, qui réduit l’absorption de la lumière et fait apparaître la couleur plus pâle : par exemple, le noir devient bleu.

Deux allèles sont connus à ce locus : D+, qui ne s’exprime pas et laisse agir les gènes aux autres locus et d, récessif, qui dilue l’eumélanine et la phaeomélanine : le noir donne du bleu, le marron, du beige et le fauve, du sable.

Locus G (“Grisonnement”)

Il est couramment admis, à ce locus, l’existence de deux allèles : G provoque, chez un animal né avec une robe de couleur non diluée, l’apparition progressive de poils blanchâtres, qui se mélangent intimement aux poils colorés et finissent par éclaircir la robe de manière plus ou moins importante.

L’allèle sauvage G+, lui, n’a pas d’action. Le gène G est assez répandu dans l’espèce canine, le critère essentiel de son intervention étant la modification progressive d’une robe normalement colorée à la naissance. S’il combine son action avec d’autres gènes de dilution (tels c ou d), une grande variété de nuances peut en ressortir. Il est à noter cependant que l’idée de “plusieurs gènes” de grisonnement commence à progresser.

Locus M (“Merle”)

Selon les hypothèses classiques, il y aurait deux allèles à ce locus :M, responsable des bigarrures et M+, sans action. M, à l’état hétérozygote, a une action très nette sur une robe sombre (eumélanine), éclaircissant ou mélangeant le fond de la robe tout en laissant subsister ça et là, sous forme de plages plus ou moins déchiquetées, le pigment de base, pour réaliser :

  • le bleu (ou gris) bigarré s’il agit en interaction avec As,
  • le classique bleu bigarré marqué de fauve si l’interaction se fait avec at,
  • et, sans doute aussi les rares beige bigarré et beige bigarré marqué de fauve (présents chez le Berger australien).

M agit, par contre, de façon beaucoup plus discrète sur la phaeomélanine, le contraste entre les bigarrures et le fond de la robe n’étant apparent que chez le chiot et échappant la plupart du temps à l’examen chez l’adulte : il arrive ainsi que des animaux objectivement fauves à l’âge adulte s’avèrent transmettre le gène Merle….

À l’état homozygote, M peut entraîner une dépigmentation totale (cf certains sujets Dogue Allemand) ou induire l’apparition de plages blanches parfois envahissantes sur un chien non porteur d’un gène de panachure (Teckel).

Locus de panachure

Locus S (“Self” : uniforme)

La plupart des auteurs admettent l’existence à ce locus de quatre allèles, dans l’ordre de dominance suivante :

  • S+ robe uniformément colorée
  • si panachure irlandaise (qui correspond à la panachure limitée)
  • sp panachure irrégulière
  • sw panachure envahissante

Ces allèles entretiennent entre eux, mais de manière inconstante, des relations de dominance incomplète et subissent par ailleurs, de manière très importante, l’action de gènes modificateurs, qui font que les bornes de chaque classe se confondent avec celles des classes voisines.

Locus T (“Ticking”)

De nombreux sujets panachés de blanc présentent des mouchetures en quantité plus ou moins abondante dans les zones blanches. Elles sont dues à un allèle dominant au locus T. L’abondance des mouchetures seraient polygéniques. Le gène T ne se manifeste pas à la naissance : ce n’est que peu à peu que les mouchetures et les mélanges apparaissent.

Les apports de la génomique

La discipline de la génétique moléculaire a considérablement évolué ces dix dernières années avec la mise au point de nouveau outils, de nouvelles méthodologies et le développement de disciplines telles que la bio-informatique. Ces avancées ont permis de traiter et d’analyser des jeux de données de plus en plus importants, accélérant ainsi l’obtention de résultats. La revue Nature a publié la séquence complète du génome du chien essentiellement réalisée par le BROAD Institute (Boston, MA, États-Unis) sous la direction de Kerstin Lindblad-Toh. Ainsi, après ceux de l’homme, de la souris, du rat et du chimpanzé, le chien a été choisi pour compléter cette liste déjà impressionnante de génomes pour lesquels une connaissance très approfondie est maintenant disponible. Pourquoi le chien et pas un autre mammifère ? Quelles avancées cette séquence a-t-elle, et va-elle permettre ?

Les dérives de la manipulation génétique

Au cours des siècles, et singulièrement depuis 300 à 400 ans, l’homme a exercé une pression de sélection énorme en réalisant des croisements orientés vers la création de plus de 300 races. Sur le plan anatomique, ces croisements dirigés ont produit une variété que n’offre aucune autre espèce mammifère.

Malheureusement, cette sélection fondée sur des caractères phénotypiques ou comportementaux s’est accompagnée de la co-sélection d’allèles morbides responsables à l’état homozygote de nombreuses maladies génétiques de sorte que la plupart des races de chiens – chacune d’entre elles étant peu ou prou un véritable isolat génétique – souffrent parfois de maladies souvent spécifiques de races ou de groupes de races apparentées. Cette situation malheureuse et préoccupante pour tous les amis des chiens, éleveurs, vétérinaires, cynophiles, est une opportunité pour la génétique médicale, d’autant que nombre de ces maladies sont communes à l’homme et au chien, que les connaissances médicales des affections du chien sont les plus développées du règne animal et que le chien, vivant au contact des hommes, est soumis aux mêmes conditions environnementales. Ces considérations ont fait prendre conscience de l’intérêt unique que le chien pouvait avoir comme modèle génétique particulièrement favorable à l’identification des allèles de gènes morbides. Cette prise de conscience de l’immense intérêt du chien comme modèle pour la génétique des mammifères a été une chance pour la génétique médicale mais aussi pour la médecine vétérinaire. En effet, jusqu’à ces dernières années, la bibliographie vétérinaire faisait surtout état de “cas” relatant le descriptif clinique de maladies génétiques rares dont les symptômes, et les traitements étaient particuliers.

Une prévention accrue

Actuellement, la recherche en génétique ouvre la voie à une médecine prédictive, avec la possibilité de prescrire des tests génétiques de dépistage et d’offrir un meilleur suivi des élevages avec le développement de tests d’identification génétique. Actuellement, 480 maladies génétiques sont répertoriées chez le chien. Les tests génétiques peuvent ainsi être effectués, soit pour confirmer un diagnostic, lorsque l’animal présente les symptômes de la maladie, soit pour un dépistage, en élevage notamment. Ce test génétique permet donc de définir le statut d’un animal par rapport à une mutation dans un gène donné, pour une seule maladie précise, dans une ou plusieurs races pour lesquelles le test a été validé. L’éleveur peut ainsi utiliser le résultat comme un critère de sélection supplémentaire au même titre que les critères morphologiques ou comportementaux.

De nouvelles recherches

En janvier 2008, la Commission européenne a lancé un projet concernant la recherche de modèles animaux, autres que les rongeurs, pour étudier les maladies génétiques complexes humaines. Ce projet dénommé “Lupa” rassemble pour une durée de quatre ans 22 partenaires européens impliqués dans la récolte du sang de 8 000 à 10 000 chiens qui souffrent d’une des 18 maladies génétiques choisies par les concepteurs du projet.

Ces maladies sont réparties en cinq groupes : les maladies cardiovasculaires, les cancers, les troubles neurologiques – principalement l’épilepsie – les troubles inflammatoires comme le diabète ou encore l’eczéma, et enfin quelques maladies monogéniques. La récolte d’échantillons sanguins constitue la première étape. Vient ensuite la phase de “génotypage” : les échantillons sont caractérisés pour 50 000 marqueurs chacun. La dernière étape du projet permet la comparaison des génotypes marqueurs des individus malades avec ceux d’individus sains. Différentes techniques de cartographie génétique permettent ensuite de localiser progressivement et précisément les gènes responsables des maladies étudiées. Les chiens sur lesquels sont effectués les prélèvements ne sont pas des animaux d’expérience : ce sont des chiens malades présentés en consultation vétérinaire (une douzaine d’écoles vétérinaires en Europe participant à cette collecte).

Ces recherches vont avoir deux types de retombées. En médecine vétérinaire, elles permettront de vérifier la disposition de certains chiens à développer des maladies génétiques et ainsi de prendre les dispositions qui s’imposent : ne pas les utiliser dans la reproduction, prévoir un régime pour retarder le développement de la maladie, imaginer un traitement préventif, etc. Des retombées sont également attendues en médecine humaine : les résultats obtenus sur le chien pourront ensuite être extrapolés à l’homme. Des recherches du même type sont réalisées directement à partir du génome humain. Néanmoins, la plus grande diversité des génomes humains par rapport à leurs homologues canins complique fortement les recherches, nécessitant entre autres le recours à 5 000 individus malades et 5 000 individus sains, au lieu de deux fois 200 chez le chien. C’est pourquoi la médecine humaine place beaucoup d’espoir dans le meilleur ami de l’homme.

Jusqu’où ira la biologie ?

Si la biologie n’est pas, et ne sera heureusement jamais, une science « exacte », elle évolue et progresse de jour en jour, le chien profitant lui aussi de ces évolutions fondamentales.

Le développement des sciences “omiques”

Le terme métabolomique est récent et désigne l’analyse qualitative et quantitative d’un ensemble de métabolites (molécules intermédiaires d’un schéma de transformation métabolique) présents dans un tissu biologique (organes ou partie d’organe) ou un milieu (sang, liquide céphalo-rachidien…) à un moment donné. Les métabolites sont des petites molécules, connues, dont la plupart peuvent être dosées (urée, glucose, hormones…), mais aussi certaines molécules encore inconnues ou inexplorées. La particularité de cette science nouvelle qu’est la métabolomique réside en l’analyse simultanée d’un très grand nombre de substances dans l’organisme, faisant appel à des technologies parmi les plus sophistiquées, telle la résonance magnétique nucléaire (RMN) ou la spectrophotométrie de masse.

Cette discipline nouvelle est à rattacher aux autres disciplines “omiques” que sont la génomique (qui s’applique à l’ensemble des gènes de chromosomes et donc à l’ADN), la transcriptomique (qui concerne l’ARN, qui assure pour chaque cellule la transcription des informations en provenance de l’ADN chromosomique) ou la protéonomique (qui s’attache à l’étude de protéines comme les enzymes). Les métabolites explorés par la métabolomique sont en quelque sorte l’étape finale de cet ensemble des plus complexes, résultant de l’action des gènes sur lesquels agit l’environnement : ce dernier est constitué des nutriments en provenance de l’alimentation. À ce niveau, on parle aussi pour ces interactions entre gènes et nutriments de nutrigénomique ; si l’on considère qu’un médicament peut faire partie de l’environnement des gènes lorsqu’un animal est sous traitement, nul doute qu’on parlera bientôt de pharmacogénomique !

Toutes ces terminologies peuvent apparaître compliquées et dotées de noms barbares pour le profane. Elles sont néanmoins fondamentales pour permettre au fil du temps de mieux comprendre les modalités d’expression des gènes, et les variations tant qualitatives que quantitatives de ces dernières en fonction de l’absence ou de la présence, en telle ou telle concentration, de tel ou tel nutriment ou médicament. Car quel que soit le point d’impact d’une molécule (nutritive ou thérapeutique), sa cible ou ses cibles, celle-ci va pour engendrer des effets bénéfiques ou toxiques, entraîner des modifications à la fois qualitatives et quantitatives sur des métabolites qui seront décelés par ce type d’études.

Ces explorations, qui constituent l’avenir de la biologie et d’une bonne part de la médecine, concerneront le chien ; elles sont encore difficiles ou rares, mais les progrès permanents des techniques d’analyse et de l’information sont tels qu’il est de grandes raisons d’espérer. Elles ne sont en fait que la suite logique des efforts conduits depuis des décennies en biologie médicale humaine et vétérinaire pour trouver des marqueurs des maladies (afin de les dépister le plus tôt possible) et comprendre les effets des nutriments et des médicaments afin de mieux adapter une alimentation préventive et une thérapeutique médicamenteuse curative.

Nanotechnologies et nanomédecine

Nanosciences, nanotechnologies, nanomédecine, sont de mots apparus dans le vocabulaire biologique au début de notre millénaire, et correspondent au développement et à la valorisation d’objets ou d’outils de taille très petite, en l’occurrence inférieure ou égale à 100 nanomètres. Les évolutions des matériaux, de la micro-électronique, entre autres, permettent d’envisager à terme des applications en bionanotechnologies et nanomédecine qui pourraient toucher :

  • Le diagnostic et l’imagerie médicale à l’échelon moléculaire
  • La production “d’échafaudages” pour la fabrication par l’organisme de nouveaux tissus (cicatrisation, “remplacement” de parties d’organes…)
  • La délivrance au contact des cellules cibles d’un nutriment indispensable ou d’un médicament.

Ces aspects ne vont pas bien sûr sans soulever de nombreuses questions éthiques, voire de toxicologie des matériaux utilisés. Les verrons- nous appliqués un jour au chien, nul ne peut encore l’affirmer !

 

Nul ne peut dire jusqu’où ira ni ce que seront les applications de ces évolutions qui concernent le chien. Ce qui est sûr, c’est qu’environ 25 % des connaissances biologiques et médicales le concernant sont remises en cause tous les cinq ans, nécessitant une perpétuelle remise en cause de leurs connaissances par les professionnels, en particulier les vétérinaires. Mais ce qui semblait impossible en terme de dépistage, de prévention nutritionnelle, de précision du diagnostic ou de traitement il y a 20 ans est devenu possible. Il est dès lors normal d’envisager que ce progrès permanent va se pérenniser. Il permettra la disparition des maladies génétiques (héréditaires ou acquises), le dépistage précoce de nombreuses autres, un parfait contrôle de filiation chez le chien (il est déjà possible, pour un “corniaud”, de connaître par analyse génétique les races de chiens dont il est issu, certaines sociétés commerciales proposant ce type d’analyse), une amélioration de la sélection génétique, en particulier chez le chien de travail (plusieurs équipes travaillent de par le monde sur la génomique de l’olfaction canine par exemple).

 

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